神经结节病合并自主神经紊乱？这种抗体或为关键 “元凶”

该研究由日本长崎大学等多家医疗机构联合开展，研究团队回顾性提取了 2012 年 1 月至 2018 年 8 月期间，1381 例患者的 1787 份血清样本，检测抗 gAChR抗体，并依据结节病诊断指南筛选出合并严重自主神经功能障碍的神经结节病病例。

研究最终新发现 3 例神经结节病合并严重自主神经功能障碍的病例，其中2 例抗 gAChR 抗体阳性，这是首次在神经结节病患者中检测到该抗体。为进一步分析，研究团队按 PRISMA 指南检索 1985 年 9 月至 2020 年 3 月的相关文献，纳入 12 例同类病例，与 3 例新病例合并分析（共 15 例），最终得出结论：抗 gAChR 抗体的存在可能是神经结节病中自主神经功能障碍的发病机制之一。

研究者指出，gAChR 抗体是自身免疫性自主神经节病（AAG）的标志性抗体，该抗体可干扰自主神经节的突触快速传递，而神经结节病患者中检出该抗体，提示其自主神经功能障碍可能存在自身免疫介导的病理过程。

对 15 例神经结节病合并严重自主神经功能障碍的综合病例分析显示，这类疾病的临床症状和神经病变类型具有明显特征，与自身免疫介导的发病特点高度契合。

1. 体位性低血压 / 不耐受为最主要症状

15 例患者中，14 例存在体位性低血压（OH）或体位性不耐受（OI），发生率高达 93.3%，表现为起身时头晕、反复晕厥等，是多数患者的主要就诊原因；其次为下消化道症状（73.3%），如便秘、腹泻交替等；性功能障碍在受累患者中发生率达 100%，此外还可见眼干、口干、尿潴留、出汗异常等自主神经症状。

2. 小纤维神经病（SFN）是最常见神经病变

15 例中 9 例合并 SFN，占比 60%，其中 7 例为确诊 SFN（符合症状、电生理检查、病理结果三项 Lacomis 诊断标准），2 例为可疑 SFN。SFN 因损伤薄髓鞘 Aδ 纤维和无髓鞘 C 纤维，除引发自主神经症状外，还会导致患者出现烧灼样疼痛、麻木、痛觉过敏等感觉症状；且 9 例 SFN 中 5 例为非长度依赖性 SFN，该类型更常见于免疫介导的神经病变。

3. 节后纤维损伤为主要病变部位

8 例完成详细检查的患者中，6 例存在节后纤维损伤；3 例新病例的 ¹²³I-MIBG 心肌显像均显示异常 —— 心 / 纵隔（H/M）比值降低、洗脱率升高，这一结果直接提示心脏交感神经节后纤维功能受损，也成为判断病变部位的重要影像学依据。

研究明确，免疫治疗是神经结节病合并自主神经功能障碍的主要治疗手段，且多数患者治疗反应良好。在 15 例综合病例中，11 例接受了免疫治疗，包括口服泼尼松、激素冲击治疗、静脉注射免疫球蛋白（IVIg），或联合甲氨蝶呤、英夫利昔单抗等免疫抑制剂，其中 10 例患者症状得到改善，仅 1 例抗 gAChRα3/β4 双阳性患者治疗无效。

该无效病例为 69 岁男性，经 2 个疗程激素冲击、口服泼尼松 40mg / 天，后续因青光眼减药至 5mg / 天，又联合 IVIg 治疗，随访 3 年自主神经症状仍无改善。这一结果提示，抗 gAChR 抗体阳性的神经结节病患者，可能对常规免疫治疗反应不佳，需要更联合的免疫治疗方案，如血浆置换、利妥昔单抗等（参考 AAG 的重症治疗方案）。

此外，研究发现治疗有效的患者中，¹²³I-MIBG 心肌显像的异常指标可随症状改善而好转，如 27 岁的抗体阴性患者，经口服泼尼松 60mg / 天治疗后，H/M 比值升高、洗脱率降低，该指标也可作为治疗效果的评估依据。

因抗 gAChR 抗体是 AAG 的标志性抗体，且神经结节病合并自主神经功能障碍与 AAG 的自主神经症状高度相似，研究团队将两者进行对比分析，发现两项统计学差异，为临床鉴别提供了依据：

1. 诊断年龄：神经结节病组更年轻

神经结节病合并自主神经功能障碍患者的平均诊断年龄为 49.9±15.1 岁，而抗 gAChR 抗体阳性的 AAG 患者平均诊断年龄为 59.0±20.0 岁，前者诊断年龄显著更低（P=0.031）。

2. 性功能障碍：神经结节病组发生率更高

神经结节病合并自主神经功能障碍的受累患者中，性功能障碍发生率为 100%，而 AAG 患者中该比例仅为 28.3%，二者差异具有统计学意义（P<0.001）。

此外，临床鉴别还可依托疾病特征：神经结节病患者多存在结节病的全身表现（如肺、皮肤、眼部结节病，血清血管紧张素转换酶 ACE 升高，非干酪样肉芽肿病理改变），且几乎均合并 SFN；而 AAG 无结节病相关表现，也无特征性的神经病变类型，可辅助区分。

基于研究结果，临床针对疑似神经结节病合并自主神经功能障碍的患者，可通过以下检查明确诊断、判断病变部位及评估病情，所有检查手段均为研究中实际采用的方法：

1. 抗 gAChR 抗体检测

检测 gAChR抗体，是探索发病机制的关键，也为治疗方案制定提供参考，抗体阳性者需调整免疫治疗策略。

2. ¹²³I-MIBG 心肌显像

评估心脏交感神经节后纤维功能，异常表现为 H/M 比值降低、洗脱率升高，既可辅助判断病变部位，也可作为治疗效果的评估指标。

3. SFN 相关检查

① 皮肤活检：行 3mm 穿刺活检，通过 PGP9.5 免疫染色计数表皮内神经纤维密度（IENFD），为 SFN 诊断提供病理依据；② 神经电生理检查：判断是否存在小纤维损伤，与大纤维神经病变鉴别。

4. 自主神经功能检测

包括卧立位血压、心率变异性（CVR-R）、交感皮肤反应、头倾试验等，直接评估自主神经功能状态，区分节前 / 节后纤维损伤。

5. 结节病确诊检查

① 血清学：检测 ACE、钙、可溶性白介素-2 受体（sIL-2R）；② 影像学：胸部 CT、镓 - 67 显像；③ 病理活检：淋巴结或受累组织活检，证实非干酪样肉芽肿，是结节病诊断的金标准。

这项发表于《Journal of Neurology》的研究，首次将抗 gAChR 抗体与神经结节病的自主神经功能障碍关联起来，证实该抗体可能是其发病机制之一，填补了临床对这类疾病病理认知的空白。

临床实践中，对于确诊结节病且出现不明原因的体位性低血压、晕厥、消化 / 泌尿 / 生殖系统功能异常等自主神经症状的患者，应及时完善抗 gAChR 抗体检测、SFN 相关检查及 ¹²³I-MIBG 心肌显像，做到早期诊断、早期干预；对于抗体阳性的患者，需摒弃常规免疫治疗方案，参考 AAG 的重症治疗策略制定个体化方案，以提高治疗效果。

同时，该研究也为后续研究指明方向：未来需通过更大样本的前瞻性研究，进一步明确抗 gAChR 抗体在神经结节病中的临床价值，为这类疾病的精准诊疗提供更坚实的证据。

参考文献：Oishi M, Mukaino A, Kunii M, et al. Association between neurosarcoidosis with autonomic dysfunction and anti-ganglionic acetylcholine receptor antibodies[J]. Journal of Neurology, 2021, 268:4265-4279.