病例报告丨一例N-VGCC抗体升高的自身免疫性脑炎患者，表现为精神病性抑郁

73岁女性，既往有慢性背痛、高脂血症、高血压和失眠的显著病史，于2018年12月到急诊科就诊，症状表现为意识错乱、波动性谵妄、想法偏执/妄想、抑郁和情感淡漠，症状持续时间在24小时以内。检查中，患者对人物、地点、时间有感知，未表现出局灶性神经缺损。感觉、运动、语言、协调和对称反射均正常。患者此前的生理和认知健康状况较好。入院时的头部CT检查结果未发现明显出血、梗死或肿块。尿液检验结果为阴性。实验室检查结果显示轻度低钠血症；肾功能和电解质水平均正常，甲状腺检查结果在正常范围内。

患者从急诊科出院，告知要到神经内科门诊进行随访。由于头部CT无病理发现，因此对脑部和头部进行了磁共振成像(MRI)。MRI显示轻-中度小血管缺血性改变，但未见萎缩或肿块性病变（图1）。在此期间，患者隐约表示有“头部撞击”的感觉。在接下来的一周中，她的家人注意到她出现了食欲下降、睡眠增加、举止奇怪和明显的抑郁症状。在神经内科就诊时，患者的精神状态检查结果显示，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分为19/30，简易精神状态检查量表(Mini-Mental status examination)评分为28/30。

图1   脑部MRI （A）初始T2轴向FLAIR-加权图像 (B) 4月后T2轴向FLAIR-加权图像

患者近期有亲人去世，丧亲之痛令患者出现了一些精神症状，疑似诊断为重度抑郁症，初始用药为艾司西酞普兰20 mg。治疗2周后，患者变得少言寡语且活动减少，并拒绝进食、饮水和睁眼。鉴于该患者迅速发作的精神症状和紧张症，我们采集了血液样本以评估可能存在的自身免疫病因。2019年1月，副肿瘤标志物筛查提示N-VGCC Ab阳性(0.46 nmol/L，正常≤0.03 nmol/L)。

患者开始使用泼尼松60 mg，每日3次，连续30天，每隔一天静脉注射免疫球蛋白(IVIG) 0.4 mg/kg，注射5次后改为每月一次。据患者家属反馈，她和家人的交流更多了，偶尔也会微笑。在24日后的随访中，患者认定使用泼尼松后出现头晕，受迫害妄想和幻视症状持续。她显得很焦虑，胳膊和手都在颤抖；除直接对话外不愿睁开眼睛。她的认知能力没有明显改善，也没有恢复到基线人格。再次进行认知测试，她的MoCA得分为9/30，比2个月前的测试下降了10分。

在功能逐渐下降的过程中，患者在1个月后因呼吸急促、喘息而入院，检查发现有多发肺栓塞。入院前，她的认知能力有所改善，但仍需在提示下完成饮食、个人卫生和其他日常活动，且无大小便失禁。当时患者的实验室检查结果在正常范围内，没有贫血。患者主诉头痛、畏光和眩晕；经家人证实，患者还表现出行走困难加重、进食过多、弥漫性身体疼痛和意识错乱加重。再次对患者的腹部和骨盆进行CT检查，未提示新的异常诊断或怀疑恶性肿瘤。与2018年12月的MRI相比，2019年4月再次进行的无造影剂脑部MRI显示脑容量减少和白质疾病进展，与她正在经历的AIE临床表现相一致。患者的脑脊液检测未发现任何抗体。在生命体征稳定和症状缓解后，她于2天后出院。由于IVIG治疗无效，她开始输注利妥昔单抗10 mg/mL。自开始使用利妥昔单抗以来，患者的精神症状和认知功能均有所改善。

AIE患者可表现出多种症状，从癫痫发作、不自主运动、自主神经调节障碍到记忆缺陷、行为改变、紧张症和精神病。对这些患者的早期识别非常重要，及时使用糖皮质激素和IVIG治疗可获得比延迟治疗更好的预后。我们的患者符合指南提出的AIE的诊断标准：亚急性起病的精神状态改变或精神症状，MRI特征提示脑炎，并合理排除其他可能的原因。

AIE的一种常见类型是抗N-甲基-d-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎，可表现为神经精神症状和意识水平改变，但更常伴有癫痫发作、脑电图(EEG)改变、运动障碍和自主神经异常。这种类型的脑炎常与青壮年的潜在肿瘤有关。该类脑炎发生于 45岁以上人群时通常与基础肿瘤无关，而且这些患者的病程缓慢，预后较差。疑似抗NMDAR脑炎的诊断标准必须包括脑电图改变或脑脊液异常。我们的患者没有显著的脑脊液异常，鉴于她没有癫痫发作活动，因此未接受EEG检测。

AIE可通过特异性抗体检测确诊。但所有检测抗体的结果均为阴性时仍不排除自身免疫性病因，因为患者可能存在检测种类范围外的抗体。如果高度怀疑自身免疫性脑炎，应在等待抗体检测结果的同时开始经验性治疗，以获得更大的收益。自身免疫性脑炎的一线治疗包括糖皮质激素、IVIG和血浆置换。然而部分患者在接受一线治疗后仍有可能存在明显的损伤。二线治疗包括更特异地靶向B细胞的免疫疗法，如利妥昔单抗或环磷酰胺。一项对有/无确诊抗体的AIE患者进行的回顾性研究表明，利妥昔单抗作为AIE的二线药物具有疗效和安全性。

VGCC根据其表达的组织有5种类型：L型、P/Q型、N型、R型和T型。VGCC抗体与多种其他脑病有关，特别是副肿瘤脑病。对本例患者的腹部、骨盆和胸部进行了多次CT检查后没有发现可识别的肿瘤或可疑病变。然而考虑到脑炎通常在癌症诊断之前就已经形成，建议密切随访。与小细胞肺癌(SCLC)相关的VGCC抗体可引起副肿瘤性小脑变性综合征。VGCC抗体常与Lambert-Eaton肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome, LEMS)相关，大多数VGCC抗体阳性的LEMS患者伴有SCLC。LEMS是一种神经肌肉接头传递障碍疾病，典型表现为近端肌无力、腱反射减弱和自主神经功能障碍。在高达90%的LEMS患者中发现P/Q型VGCC抗体，在39%的LEMS患者也检测出N型VGCC抗体阳性。然而，很少对N型VGCC抗体研究，当N-VGCC抗体单阳时，人们对它的理解更少。

我们回顾了一些散发AIE病例的文献，显示了AIE的不同表现谱。来自不同文献报道的6例患者的情况如下：

即使不伴随SCLC或LEMS，我们报道病例的N-VGCC抗体滴度也是所有回顾病例中最高的(0.46 nmol/L)。既往认知中认为LEMS和SCLC患者的N型VGCC抗体无论从检测值到阳性率均高于神经退行性变和脑病患者，而本病例与既往认知相反。

综上所述，我们报告了一例以精神症状为主，伴随极高滴度N型VGCC抗体的女性脑炎患者，该病例强调了扩大对非典型精神疾病表现患者的鉴别和检查范围的重要性。高度怀疑自身免疫性脑炎时，可在确诊前应用经验性免疫治疗，以改善治疗效果，提高预后。

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