自身免疫血清学检测有助于诊断自身免疫性胃肠道动力障碍发表时间：2022-11-14 15:14 要点 回顾就诊于梅奥诊所的24例胃肠道动力障碍患者的病史、实验室检查和治疗效果。
自身免疫性胃肠道动力障碍(AGID)是一种局限性的自身免疫性自主神经功能障碍，疾病背景呈特发性或副肿瘤性。典型病程为亚急性发病，表现多样，可为胃肠道(GI)运动过强或运动不足，也可呈隐匿性发病。AGID最显著的表现是假性肠梗阻[1-4]，但更多表现为贲门失弛缓症、胃轻瘫、幽门狭窄、肠道慢传输，以及较少见的肛门痉挛等局限症状[5-8]。具体症状包括吞咽困难、吞咽疼痛、餐后上腹隐约不适、早饱、反复性恶心偶伴餐后呕吐、不明原因的体重下降伴营养不良、腹痛以及顽固性便秘或腹泻。 靶向突触后神经节的乙酰胆碱受体的自身抗体有可能引起泛自主神经功能障碍[9,10]。该类患者的胃肠道动力障碍通常更突出甚至更严重的[7,9,11]。小鼠在注射神经节抗乙酰胆碱受体IgG（gAChR IgG）后，出现胃肠道慢传输、尿潴留、瞳孔散大、心率变异性降低和儿茶酚胺反应受损[12]。胃肠道动力障碍和自主神经功能障碍也见于1型抗神经元核自身抗体(ANNA-1，或称抗Hu)和神经元电压门控阳离子通道抗体阳性患者。 结果 1. 患者的临床和血清学特征 24例患者中，男女比例为8：16(女性占67%)，7例为吸烟者，整体中位年龄59岁(17 ~ 87岁)。所有患者的胃肠动力障碍均通过胃、小肠或结肠核传输试验和/或食管、胃十二指肠或结肠测压或肛门直肠测压(球囊排出)确诊。发病后中位随访时间为25个月(2 ~ 127个月)。 24例患者的胃肠动力障碍表现包括：食管动力障碍8例(含6例患贲门失弛缓症)、胃排空延迟12例、小肠慢传输7例、结肠慢传输4例和盆底功能障碍4例（表1）。7例患者胃肠道多部位受累。4例患者报告了在胃肠道症状出现之前的前驱事件：2例是产后（#21和#22），1例是腹部手术后（#8），1例是上呼吸道感染（#12）。4例患者接受了腹部手术，其中1例严重的结肠慢传输患者行回肠造口术后报告症状缓解。2例患者需要开始全肠外营养。 表1 24例AGID患者的临床症状和血清学结果  12例(50%)患者合并神经系统疾病，详情见表1。 肿瘤学资料：除3例外，共21例患者接受了彻底的肿瘤学评估。11例被诊断为肿瘤(包括6例吸烟者中的4例)，8例经过了组织学证实。2例患者在肿瘤缓解期2年后开始出现胃肠道症状。6例患者首诊未考虑肿瘤，但在得到血清自身抗体谱的检查结果后被确诊。11例确诊患者中除1例消化道肿瘤(远隔食管癌，近期有胃轻瘫表现)外，其余为2例乳腺癌(1例合并子宫内膜癌)，2例患肺癌(1例小细胞型)，1例胸腺瘤，1例前列腺癌合并慢性B淋巴细胞白血病，1例宫颈上皮内瘤样病变(2级)。另外3例患者通过CT发现肿块性病变。 在11例患者中，我们发现了已知与1型糖尿病、甲状腺炎或恶性贫血相关的器官特异性自身抗体：GAD65、IA-2、胃壁细胞、横纹肌、甲状腺过氧化物酶或甲状腺球蛋白自身抗体。这些“甲状腺-胃自身免疫”的标志物在神经系统自身免疫患者中常见[17,19,21,22]。10例合并自身免疫性疾病的患者中7例有甲状腺-胃自身免疫的自身抗体标志物。4例有甲状腺功能减退，5例有高血糖(4例确诊为糖尿病，1例空腹血糖受损)，2例有雷诺现象，1例有红斑狼疮，1例有恶性贫血，1例有重症肌无力。3例患者合并多种器官特异性自身免疫性疾病。 2. 血清学结果对治疗的指导 2例接受口服溴吡斯的明治疗患者的胃肠道症状均有中度缓解： 第一例（#3） 一名78岁男性，有特发性震颤病史，表现为吞咽困难3个月和体重下降15磅(体重的10%)。食道测压符合贲门失弛缓症。肌肉型AChR自身抗体（mAChR Ab）阳性(浓度为0.11 nmol/L；正常为≤0.02 nmol/L)，但肌电图结果不支持重症肌无力诊断。应用口服溴吡斯的明(60 mg, 3次/d)后吞咽有中度改善。最佳给药剂量为第1天0.5 ~ 1.0 mL (60 mg/5 mL)， 3 ~ 5 d内逐渐提高至最终耐受剂量。 第二例（#23） 20岁女性，表现为亚急性腹部绞痛，腹泻伴便秘，在6个月内体重减轻25磅(体重的20%)。N型VGCC自身抗体（N-VGCC Ab）阳性(0.04 nmol/L；正常为≤0.03 nmol/L)。口服溴吡斯的明后，患者症状几乎完全缓解(方案和剂量与第1例患者相同)。治疗后前4个月患者体重增加了15磅，13个月后患者恢复基线体重。 4例接受免疫调节治疗的患者均报告胃肠道症状明显改善： 第一例（#15） 55岁女性，因疑似胆囊炎行胆囊切除术后出现急性上腹痛，疼痛无缓解。随后出现严重的恶心、呕吐和早饱。在接下来的5年期间，患者出现了更广泛的自主神经功能障碍症状，即眼干和口干、直立不耐受、尿等待以及全身无汗。在胃肠道症状发生的6年后，血清学结果显示神经节AChR自身抗体(gAChR Ab 0.04 nmol/L；正常值不高于0.02 nmol/L)。静脉注射免疫球蛋白后，胃肠动力障碍和干燥症状完全缓解，其他自主神经功能检查有中度改善。 第二例（#16） 76岁男性，表现为厌食、恶心、呕吐、交替腹泻和便秘18个月，体重减轻50磅(体重的30%)。ANNA-1抗体阳性（滴度1：7680，实验室建立的阴性参考值为1：240）。随后的调查显示为局限期小细胞肺癌。在静脉注射免疫球蛋白和随后的化疗后胃肠道症状显著改善，在接下来的4个月内体重回升35磅。 第三例（#19） 52岁女性，有甲状腺功能减退、恶性贫血和雷诺现象的病史。她出现亚急性便秘、餐后饱腹感、恶心、呕吐，体重减轻35磅(体重的25%)。血清学检测发现神经节AChR自身抗体(gAChR Ab为0.26 nmol/L；正常值不高于0.02 nmol/L)。促肠道动力药物(甲氧氯普胺和红霉素)的改善甚微。开始口服泼尼松和6-巯基嘌呤后，患者报告胃肠道症状和生活质量显著改善，体重在接下来的几个月内保持稳定。慢传输型便秘的胃肠道症状随着糖皮质激素治疗的减量而加重。 第四例（#21） 22岁女性，在第二次怀孕期间出现严重便秘。经阴道分娩后第4天，患者发生特发性横结肠破裂。剖腹探查发现溃疡性病变伴透壁性坏死。结肠次全切除回肠造口术后，患者便秘症状持续，腹胀、胀气加重。2年间体重非主观性、降低50磅(体重的35%)，行全肠外营养。血清学检测发现ANNA-1(滴度1:15360)和神经元VGKC自身抗体(0.10 nmol/L；正常值为0.02 nmol/L或以下)。肿瘤学评估显示宫颈上皮内瘤样病变（2级）。同时，大纤维感觉神经病(经肌电图证实)造成了进行性行走困难。每月接受1次的静脉冲击环磷酰胺治疗，2个月后，患者报告胃肠道症状明显改善，能够行走，可通过口服营养维持体重。 讨论 自身免疫性胃肠动力障碍这一新认识的消化系统疾病包括副肿瘤性病因和特发性病因[1-3,5-7,10]。血清学评估是其诊断和治疗的有价值的辅助手段。迄今已知的典型自身抗体谱如表2所示。核转运、测压和闪烁成像检查对确诊至关重要。与大多数器官特异性自身免疫性疾病一样，大多数(67%)受累患者为女性。 表2 AGID：相关的神经自身抗体  我们在本文的几例患者中发现了临床怀疑AGID的因素：前驱事件、亚急性起病、多级胃肠道动力障碍的证据、合并器官特异性自身免疫性疾病(包括轻微的自主神经/神经异常，如体位直立或躯体神经病变)或肿瘤。然而，仍有8%的患者没有可识别的危险因素。超过50%的患者仅在自身抗体谱提示需要接受肿瘤学评估后才确诊肿瘤。 值得注意的是，4例小肠慢传输的患者同时患有盆底功能障碍。这4例中，3例gAChR Ab阳性(1例合并神经元VGKC自身抗体阳性)，另1例N-VGCC Ab阳性。这一观察结果提示可能性：在某些盆底功能障碍的病例中可能存在自身免疫神经发病的机制。这些病例可能反映了外周括约肌神经肌肉过度兴奋，或支配直肠的骶神经节前神经元和支配盆底的Onuf核运动神经元的中枢抑制作用受损。在正常情况下，这些通路以相互协调的方式控制排便[23]。 迄今为止，在AGID的背景下，唯一被证明具有直接致病性的自身抗体是gAChR自身抗体[9,12]。伴随AGID的其他阳离子通道自身抗体包括N-VGCC抗体和P/Q-VGCC身抗体[3,13]、VGKC抗体[6,10]和肌肉型AChR自身抗体[13]。长期以来被认为是甲状腺胃和神经系统丛集性疾病的标志物的器官特异性自身抗体，在AGID的诊断中也有价值：包括GAD65特异性抗体、胃壁细胞自身抗体、甲状腺过氧化物酶自身抗体、甲状腺球蛋白自身抗体和横纹肌收缩蛋白自身抗体[19,21,22]。我们实验室最近发现，在特发性贲门失弛缓症患者中，GAD65自身抗体的检出率为22%，而在171名年龄匹配的对照组中，GAD65自身抗体的检出率为2.3%[8]。值得注意的是，本报告中的24例患者中有9例合并1种或多种自身免疫性疾病。我们目前认为在表2中列出的抗体谱与疑似AGID患者的血清学评估相关性最强。 想了解更多关于自身免疫性疾病及抗体检测的知识，请点击下方小程序，关注本公众账号。 参考文献：Dhamija, Radhika, et al. "Serologic profiles aiding the diagnosis of autoimmune gastrointestinal dysmotility." Clinical Gastroenterology and Hepatology 6.9 (2008): 988-992. |
