阿斯尔助力重症肌无力病因研究

前言

重症肌无力(myasthenia gravis，MG)是一种由自身抗体介导的神经-肌肉接头传递功能障碍的获得性自身免疫性疾病，表现为肌无力和易疲劳。

高达80%MG患者自身抗体为抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体，称为血清阳性MG（AChR-MG）。在余下的血清阴性MG中，大约40%-70%是自身抗体肌肉特异性酪氨酸激酶（MuSK）抗体，为MuSK-MG。

随着对MG致病机制和病因研究的深入，陆续有肌联蛋白(Titin)抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4）抗体等多种特异性抗体被发现。针对这些抗体的探索已成为MG研究的新方向。我国目前对于这些抗体的研究尚处于起步阶段，针对这些新抗体亚组MG临床数据仍需深入补充。

在这些新兴标志物中，肌联蛋白抗体的重要性日益得到重视。肌联蛋白是骨骼肌肌纤维的组成成分之一，在骨骼肌舒缩过程中具有重要作用。在部分重症肌无力患者中，因自身免疫原因产生的肌联蛋白(Titin)抗体会干扰Titin的正常生理功能，引起骨骼肌收缩异常造成肌无力症状。有研究表明产生该类型自身免疫的原因多数与胸腺异常增生和胸腺肿瘤相关。因此Titin抗体可认为是胸腺瘤相关重症肌无力的特异性血清学指标。在目前临床实践中对胸腺瘤的诊断依赖于影像学检查。如在胸腺瘤或不明原因引起的重症肌无力诊断中加入Titin抗体检测，可早于影像学检查锁定胸腺异常，也可在影像学结果不典型时辅助重症肌无力诊断。值得注意的是，在老年性MG中，Titin-Ab也有较高的阳性率，这些患者并不一定伴发影像学证据上的胸腺瘤。

在目前通行的临床实践中仍以乙酰胆碱受体抗体、肌联蛋白抗体、MuSK抗体作为主流抗体检测项目。下面我们藉由郑州大学/河南省医药院科学研究院神经免疫室发表于European Journal of Neurology的一篇研究，阐明抗体检测对MG分型和治疗的重要意义。

研究一例

题目：中国重症肌无力患者抗LRP4抗体的临床分析

Title: Clinical analysis of Chinese anti-LRP4 antibodies in patients with myasthenia gravis

发表时间：2019年4月

发表期刊：European Journal of Neurology (影响因子：4.387)

通讯作者：河南省医药院科学研究院 高峰研究员

本项研究从中国各地区收集2172例MG患者血清标本，检测重症肌无力自身抗体并收集临床资料，拟总结出LRP4抗体阳性MG患者的临床特点。

附图：2172名MG患者来源分布图

（☆河南省医药科学研究院神经免疫室所在地区）

研究方法

AChR-Ab：采用英国RSR Limited公司的ElisaRSR™ AChRAb试剂盒进行检测。（天津阿斯尔生物科技有限公司独家代理）

Titin-Ab：采用德国DLD DIAGNOSTIKA GmBH公司的Titin Antibody ELISA试剂盒进行检测。（天津阿斯尔生物科技有限公司独家代理）

MuSK-Ab：细胞免疫荧光法检测（自建）。

LRP4-Ab：细胞免疫荧光法检测（自建）。

回顾性观察MG的血清学分型和临床表型（发病年龄、性别、临床症状、辅助检查和预后）的关系。

根据血清中检出自身抗体的不同将MG患者分为以下亚组：LRP4-MG与MuSK-MG、AChR-MG、AChR/MuSK-MG、AChR/LRP4-MG和TSN-MG进行比较。

结果

1. 抗体检测结果

在2172例MG患者中，1635例（75.3%）RSR AChRAb ELISA阳性；

264例（16.8%）DLD Titin Ab ELISA阳性；

90例（4.1%）MuSK Ab CBA阳性；

16例（0.7%）LRP4 Ab CBA阳性。

图1：2172例MG患者相关抗体检测

2. 人口特征

收集到了2017名MG患者的性别和发病年龄资料，其中906名为男性，1111名为女性（男女性别比为1：1.23）。发病年龄为1个月至86岁。男性和女性MG患者发病年龄都有两个高峰，第一个高峰年龄男性和女性患者都在0-10岁，男性第二个发病高峰年龄在50-60岁，女性第二个发病高峰年龄在40-50岁（图2）。

图2：2017例MG患者不同发病年龄组的性别分布

LRP4-MG男女比例为1：1.60，女性患者所占比例为所有抗体亚组中最高。LRP4-MG发病年龄相对较小，小于14岁患者占53.8%。

表1：MG血清学亚组发病年龄与性别分布

3. 临床特点

LRP4-MG多累及眼肌和肢带肌，症状较轻。

LRP4-MG患者（12/13）中首发部位在眼肌9例，肢带肌3例。随访LRP4-MG患者1月-20年，累及到眼肌11例，肢带肌5例，呼吸肌1例，没有累及延髓肌和颈肌患者。有7例患者（58.3%）始终表现为眼肌受累。

表2：MG血清学分组的临床症状

4. 胸腺瘤

416例患者有胸腺资料（CT/MR），胸腺瘤占18%（75/416）。LRP4-MG和AChR/LRP4-MG中没有发现胸腺瘤患者。

5. 治疗与预后

常用治疗药物为胆碱酯酶抑制剂（溴吡斯的明）和皮质类固醇激素（强的松）。

90.0% LRP4-MG对溴吡斯的明有效，AChR-MG和TSN-MG也大多对溴吡斯的明反应良好。值得一提的是，42.9%MuSK-MG患者溴吡斯的明无反应。

强的松可使AChR-MG，AChR/LRP4-MG和TSN-MG受益，对LRP4-MG也有良好效果。

LRP4-MG预后较好，很少出现无效或加重现象，药物完全缓解率达41.7%。

表3：MG血清学分组辅助检查及治疗

6. 预后与抗体水平

选择218名有预后资料的AChR-MG患者，根据AChR抗体浓度梯度和疾病预后等级制图（图3）。

通过Kendall’stau-b相关性分析得出Kendall’stau-b=-0.004，P=0.940，认为MG患者的预后与AChR-Ab抗体浓度水平无关。

图3：AChR-Ab预后等级与浓度等级分布

（AChR抗体浓度分级：1 = 0.45-2.00 nmol / L，2 = 2.01-6.00 nmol / L，3 = 6.01 -12.00 nmol / L，4 =＞12 .01nmol / L 。预后等级：A = CSR/MM，B = Improved，C = Unchanged，D = Worse。）

结论

1.LRP4-MG患者女性居多；低年龄组（≤14岁）比例高。

2.LRP4-MG患者大多以眼肌为首发症状，常常仅累及眼肌和/或肢带肌，且症状较轻。

3.LRP4-MG患者对溴吡斯的明和强的松都有效果，预后较好。

结语

以上研究证实，在国内重症肌无力患者群中，AChR-Ab，Titin-Ab、MuSK-Ab涵盖了抗体谱中绝大多数抗体，且抗体分布符合学界早先时期的研究结论。通过适当的检测手段，抗体阴性重症肌无力中仍可分离出LRP4抗体引起的重症肌无力，这对精确诊断和指导治疗均存在实用意义；

Titin-Ab抗体在本研究中多数与AChR-Ab伴发，在个别病例中可观察到与MuSK-Ab并存。因此我们建议：

无论是相对较轻的眼肌型MG，还是全身型MG，均应在诊断或复诊时对自身抗体进行检测，除常规的乙酰胆碱受体抗体和MuSK抗体外，还应一并检测Titin抗体等，以判断是否存在胸腺异常。对于MG相关自身抗体，天津阿斯尔将持续为广大实验室和医疗机构用户提供高品质的AChR抗体、MuSK抗体、Titin抗体等自身免疫抗体检测系列产品，以精准可信赖的检测结果服务临床医师。

                                                                                               作者：高峰