视神经脊髓炎谱系病(NMOSD)和系统性红斑狼疮(SLE)：危险的二人组

一、NMOSD

近年来，对NMOSD发病机制的认识和治疗靶点的确定取得了重大进展，使NMOSD备受关注[2-4]。NMOSD在全球范围内均属罕见病。患病率为0.52 - 4.4 / 10万，发病率为0.05 - 0.4 / 10万[5]。非洲族裔NMOSD的发病率和患病率最高，而白人最低[5,6]。所有年龄(3 - 90岁)均可受累，但中位发病年龄约为39岁，70% - 90%的NMOSD患者为女性[6]。

NMOSD特征主要是指向星形胶质细胞的中枢神经系统损伤，以及星形胶质细胞端足存在与星形胶质细胞水通道蛋白4 (AQP4)结合的血清AQP4抗体[7]。NMOSD最常累及AQP4高表达的区域，如视神经、脊髓和脑[7-9]。NMOSD横贯性脊髓炎(NMOSD-TM)是一种累及3个或以上椎体的纵向延伸的横贯性脊髓炎(LETM)，常伴有疼痛和强直性痉挛[10]。膀胱、肠和/或勃起功能障碍通常与TM相关[10]。NMOSD视神经炎(NMOSD-ON)可为双侧、同时性或序贯性，严重、不可逆，最终可致盲[11]。

在NMOSD中，AQP4免疫球蛋白(IgGs)介导病理生理，IgGs通过血脑屏障(BBB)进入中枢神经系统，并选择性地结合星形胶质细胞端足的AQP4（图1）[1,4]。AQP4抗体主要为免疫球蛋白G1 (IgG)型，能有效激活补体[1,4,7,8]。

补体激活(C5a, C5b)导致血脑屏障通透性增加，C5a促进促炎白细胞募集。募集的白细胞，即巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和自然杀伤细胞，主要通过C5b引起星形胶质细胞和神经元的损伤和死亡，C5b构成膜攻击复合物的一部分。AQP4抗体补体介导的细胞毒性是损伤表达AQP4的星形胶质细胞的主要机制[1,4,7,9]。

NMOSD中的星形细胞损伤(包括髓鞘和神经元损伤)的发生也可以通过其他方式：通过抗体依赖性细胞毒性，激活成熟B细胞，合成靶向AQP4的抗体，诱导白细胞介素-6 (IL-6)的产生，从而促进血脑屏障的破坏，促进B细胞存活。IL-6通过AQP4反应性T细胞和主要与辅助性T细胞17 (Th17)相关的炎性细胞因子促进AQP4-IgG的释放(图1)[1,4,7,9]。

先天性免疫系统受损可能促进初始T细胞向Th17细胞转化，并刺激B细胞向浆母细胞分化，进而向浆细胞分化并产生AQP4-IgG[1,4,7-9]。此外，AQP4结合抗体通过下调兴奋性氨基酸转运蛋白2 (EAAT2)来损害谷氨酸的转运，EAAT2主要负责清除细胞外谷氨酸，以防止神经元兴奋性毒性和高兴奋性[1,4,8]。脱髓鞘是由于星形胶质细胞损失而发生的继发性事件（图1）[1,4,7-9]。

图1 NMOSD的病理生理学[1,4,7-9]

二、SLE与NMOSD

约1 / 4的NMOSD患者有干燥综合征、SLE、重症肌无力或其他共存的自身免疫性疾病[12]。

神经精神性狼疮受累是系统性红斑狼疮（SLE）最复杂和异质性的表现之一。虽然近几十年来SLE的生存和预后有了显著改善，但神经精神性狼疮(NPSLE)仍然是发病率、死亡率和健康相关生活质量下降的主要原因之一，仅次于狼疮性肾炎。

NPSLE事件通常发生在首次SLE表现后2年内，这些事件均不是SLE所特有的[13,14,16]。研究表明，NPSLE患者的死亡率比一般人群高10倍，比非NPSLE患者高3倍[13,15,16]。

SLE的脊髓炎可以表现为急性横贯性脊髓炎，包括一到两个脊髓节段的脊髓病变，或较少表现为延伸到三个或更多椎节的LETM[10]。

虽然高达60%的狼疮患者可出现神经精神并发症，但LETM并不常见。据报道，在一些大型病例队列中，只有1%至2%的SLE患者出现LETM，并可能表现为低于脊髓炎症水平的运动、感觉或自主神经功能缺损[10,17]。

SLE患者可发展横贯性脊髓炎作为活动性疾病的神经精神并发症；然而，有时NMO可作为SLE患者的附加原发性自身免疫性疾病共存[10,12,13,16,17]。

对于它们是系统性自身免疫性疾病的表现，还是可能在有基础自身免疫性风湿性疾病的患者中更高频率发生的不同的临床诊断实体，目前仍存在怀疑。

三、SLE合并NMOSD诊断

鉴于NMOSD的高复发、高致残，以及每次发作的损害和衰弱累积导致发病率和死亡率增加，如何充分管理这些患者是至关重要的。

此外，这些免疫介导的中枢神经脱髓鞘疾病给SLE患者的诊断和治疗带来了挑战，并在临床实践中造成了困境，因为目前还没有标准的治疗方案。因此，需要进行广泛的检查以鉴别诊断NPSLE（建议的诊断策略，见图2），包括：感染、治疗的不良反应(如糖皮质激素)、抗磷脂综合征、认知功能障碍、谵妄、抑郁、精神病、重症肌无力、视神经炎、无菌性脑膜炎、脑血管病、舞蹈症、癫痫、头痛和神经病变[17-19]。

图2 评价有新发神经精神表现的SLE患者的方法流程图

已知的自身免疫性风湿病患者发生ON或TM综合征(尤其是LETM)时，应怀疑为NMO，并立即进行NMO评估，包括AQP4自身抗体的血清学检测。AQP4抗体阳性可明确NMO合并自身免疫性风湿病的诊断。

NMO与系统性自身免疫性风湿病的共同关联至少有两种潜在机制。首先，共同的自身免疫性风湿病易感的遗传和/或环境因素可以解释这两种疾病的共存[1,4,7-9,17]。其次，初始的自身免疫性风湿免疫病可能(通过炎症介质和自身抗体)破坏血脑屏障，使AQP4自身抗体进入中枢神经系统，导致NMO的临床表现[1,4,7-9]。

风湿病学家和内科医生能够及时准确地诊断出这类患者是至关重要的，特别是SLE患者出现中枢神经系统表现，并区分SLE相关中枢神经系统表现和合并SLE的NMO（表1）[17-19]。正确的诊断至关重要，以便及时进行免疫抑制干预，其最终目标是防止进一步损伤、复发和损伤累积(每次发作都会加重虚弱)，从而导致严重残疾，发病率和死亡率很高。

表1 鉴别SLE脊髓炎、SLE + NMO和SLE + MS在神经事件表现上的主要相关特征[17-19]

在此类患者的鉴别诊断和检查中，应考虑以下几点：鉴别SLE患者的脊髓综合征，包括狼疮性脊髓炎、NMO和多发性硬化(MS)（表1）[17-19]。钆增强磁共振成像(MRI)排除压迫，并检测T2高信号病变。脑脊液(CSF)分析检测炎症/排除感染。在NMO和SLE合并症患者中，AQP4自身抗体血清阳性LETM与1年内复发的高风险相关[17-19]。

NMOSD的许多复发特征需要长期使用多种药物进行免疫抑制，使这些患者容易复发感染，增加了疾病负担以及临床医生和患者所面临的挑战[1,4,6]。

早期、准确的诊断至关重要，因为50%的NMOSD患者会失明(ON)和/或瘫痪(TM)，需要坐轮椅[1,4,8,9]。此外，超过30%的患者在首次发病后5年内死亡[1-6]。因此，正确诊断NMO合并SLE是优化治疗和提高疗效的前提。在SLE患者中，认识到NMO是一种独特的诊断实体是至关重要的。治疗时间也很关键，NMOSD的治疗延误带来的结果可能是毁灭性的，因为发作造成的严重损害是累积的，尽早开始靶向免疫抑制剂治疗可能会阻止永久性残疾。

预后差、复发风险高、复发严重程度重的相关因素包括：年龄 ≥ 50岁、非洲人种、感染、妊娠/产后晚期、既往重度复发史、AQP4抗体水平高、广泛性LETM、起病时有运动症状、1年内复发性脊髓炎、延髓病变、脊髓萎缩和神经轴索损伤标志物[35,36]。

由于NMOSD的反复发作特点，需要使用多种药物进行长期免疫抑制，SLE患者易发生反复感染，增加疾病负担。因此，我们应迅速控制复发，并对长期免疫抑制引起的复发性感染的可能性保持警惕。

早期鉴别诊断和合理的个体化治疗将改善此类患者的预后。此外，多学科协作是关键；我们需要包括神经病学、风湿病学、物理和康复医学在内的多学科纵向治疗协调，以确保正确识别这一小部分NMO和SLE患者，并加强对首次出现中枢神经系统事件(如LETM)的NMO患者的早期识别。

在未来，包括LETM和NMO在内的SLE患者的对照研究和标准化登记的发展有助于制定有效的治疗策略和有针对性的管理计划，以应对这种可能与SLE共存的疾病。

需要对NMO合并风湿病(如SLE)患者进行系统的前瞻性研究。此外，对具有重叠综合征和系统性自身免疫性疾病和风湿病的中枢神经系统表现的患者进行详细的免疫病理学研究，可以更好地确定这些关系，并改进未来的诊断和治疗决策。

参考文献：Abou Raya A, Raya S A. Neuromyelitis optica spectrum disorders (NMOSD) and systemic lupus erythematosus (SLE): Dangerous duo[J]. International Journal of Rheumatic Diseases, 2023.