首例表现为急性脑炎的自身免疫性自主神经节病儿童病例

患者，男，13岁，无明显既往史或家族史。高热2天后患者因直立性低血压就诊于日本大阪市总医院小儿神经内科，随后迅速进展为意识障碍。患者因严重呼吸困难和意识障碍(格拉斯哥昏迷量表评分9分)接受插管和机械通气。

头颅MRI弥散加权成像未见异常，脑电图显示双侧额叶广泛高电压慢波为主，无痫样放电。脑脊液(CSF)分析显示脑脊液细胞显著增多(49/μL；正常范围<5/μL)和蛋白质增加(68 mg/dl；正常范围<45 mg/dl)、髓鞘碱性蛋白升高(124.0 pg/ml；正常范围<102.0 pg/ml)、新蝶呤浓度升高(836 ng/ml；正常范围<20 ng/ml)，强烈提示急性脑炎。脑脊液寡克隆区带阴性，葡萄糖和乳酸正常。

患者开始接受静脉注射免疫球蛋白(IVIg, 400 mg/kg，连续5天)和静注甲泼尼龙冲击(IVMP, 30 mg/kg，连续3天)。为保护患者脑功能，在硫喷妥钠持续输注的情况下，给予依达拉奉和左乙拉西坦进行脑亚低温治疗。

第5日时，患者意识改善(格拉斯哥昏迷量表评分提高至14分)，可以拔管，但慢性自主神经功能障碍持续存在。因严重体位性低血压和窦性心动过缓(睡眠期间最低心率，38次/ min)，叮嘱患者卧床休息并添加米多君用药，并依据患者排尿困难和慢性便秘、呕吐，分别予以导尿、全肠外营养和常规灌肠对症治疗。

其他检查包括血清去甲肾上腺素水平显著降低(0.03 ng/ml；正常范围 > 0.10 ng/ml)、¹²³I-MIBG心肌显像示心脏/纵隔比值正常、外周运动和感觉神经传导检查无异常。发病2周后行头颅MRI检查，发现双侧尾状核、壳核、海马、岛叶皮质高信号（图1 A-C）。单光子发射计算机断层显像(SPECT)脑血流评估示左侧额颞区摄取减低，苯二氮卓受体显像示左侧额区摄取减低。

图1 症状发作后2周，MR轴位液体衰减反转恢复序列显示双侧尾状核、壳核、海马和岛叶皮质高信号。这些异常强度在症状发作(DF)后3周减弱。

重复免疫调节治疗(IVIg 2次，IVMP 4次，泼尼松龙共4个月)后痊愈。痊愈后1个月时患者可独立说话、行走和进食。3周后复查头颅MRI，未见异常(图1 D-F)。2个月时，脑电图、SPECT和血清儿茶酚胺水平恢复正常，头部¹⁸F FDG-PET结果正常。全身增强CT及¹⁸F FDG-PET均未见癌症病变。在发病后3个月，患者出院时仅出现轻度体位性低血压。

复查其他项目，鼻咽抽吸物、粪便和血液的病毒学结果阴性、血清和尿酰基肉碱谱、有机酸谱和氨基酸谱代谢分析显示正常、抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）、抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)、促甲状腺激素受体抗体(TRAb)、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体(NMDAR Ab)和抗谷氨酸脱羧酶抗体（GAD Ab）均为阴性。复查抗链球菌溶血素O抗体和抗链激酶抗体均无明显升高。

入院时首次检测血清中gAChR抗体，呈阳性，抗体指数为1.58(正常范围为<1.000)，发病1个月后gAChR抗体水平降至1.31，5个月后gAChR抗体转阴。

本文报道了1例以急性脑炎为主要表现并伴有gAChR抗体的儿童AAG病例。当急性脑炎以早发和长期持续的自主神经症状为特征时，应考虑AAG的可能，早期免疫调节治疗对本病有效。

既往报道的抗gAChR阳性AAG多为成人病例。AAG患者的主要临床症状为自主神经功能障碍，包括体位性低血压、排汗异常、排尿困难和便秘。仅1例已报道的成年患者表现为迟发性脑病，经免疫调节治疗后好转[4]。在另一项研究中，4例MRI显示异常信号的成年患者中，只有1例有脑脊液炎性表现，在T2加权像和液体衰减反转恢复图像上显示双侧壳核和尾状核信号增高，另1例84岁的成人脑病患者有共存的电压门控钾通道抗体（VGKC Ab）[5]。

虽然抗gAChR α3抗体已在AAG的实验动物模型中被证明可直接导致自主神经功能障碍，但这些抗体与中枢神经系统之间的潜在关系仍有待阐明。在之前报告的1例迟发性脑病患者中，除了抗gAChR α3抗体外，还在患者血清中检测到针对中枢α4和α7烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)的抗体[4]。在Rasmussen脑炎患者中已检测到能够特异性阻断α7 nAChRs功能的抗体[6]。在该病例中，MRI和SPECT的系列图像提示，基底神经节、海马和额叶大脑皮质短暂受累。这些异常发现在恢复期减少，提示抗体对大脑的影响可能不是破坏性的，而是功能性的。这种损害的机制尚不清楚，但可能与其他机制有关，如gAChR抗体对中枢nAChR亚单位的交叉活性和其他共存的自身抗体。需要进一步的研究来阐明这些自身抗体的作用。

免疫调节治疗可有效治疗AAG以及其他自身免疫相关神经系统疾病[7,8]。在本例病例中，医生在患儿疾病早期便多次应用免疫调节治疗，改善了患儿临床、神经、神经电生理和神经影像学表现，并降低gAChR抗体水平。对免疫治疗的良好反应表现，往往提示这种脑炎的发病机制可能与中枢神经系统神经元细胞表面抗原的自身抗体有关。

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参考文献：Kuki I, Kawawaki H, Okazaki S, Hattori Y, Horino A, Higuchi O, Nakane S. Autoimmune autonomic ganglionopathy in a pediatric patient presenting with acute encephalitis. Brain Dev. 2016 Jun;38(6):605-8.