文献解读 |《The New England Journal of Medicine》“以小见大”——早发性卵巢功能不全案例分析

2023年1月，来自加利福尼亚大学的Stuenkel教授和巴黎西岱大学的Gompel教授通过一个案例介绍了如何对早发性卵巢功能不全（POI)患者进行系统的评估和治疗。

成果发表在《The New England Journal of Medicine(NEJM)》(影响因子：176.079)。

23岁，女性，闭经6个月，情绪不稳定，易怒，夜晚频醒，燥热，易出汗。她询问是否由于新的工作压力大造成月经异常？患者12岁初潮，1年以前，月经周期为30天左右。过去3年，她一直使用铜宫内节育器(IUD)，未孕。患者BMI指数24.6，体格检查正常，无痤疮、多毛症、溢乳。血清绒毛膜促性腺激素检测阴性，促甲状腺素和催乳素水平正常。卵泡刺激素(FSH)处于绝经后水平。

该如何对这名患者进行进一步评估和治疗？

早发性卵巢功能不全(POI)指女性在40岁之前卵巢功能降低，以月经紊乱伴高促性腺激素和低雌激素为特征。自然绝经年龄前雌激素减少会增加骨质疏松、心血管疾病的风险，可能还会加速神经退行性衰老。40岁以下女性POI的患病率在美国约为1%，全球约为3.7%。尽管许多病例为特发性的，但仍建议对POI患者进行完整的诊断评估(见图1)。目前已知的致病因素包括遗传、自身免疫、毒性、代谢、感染和医源性等。POI的治疗应该注关注心理咨询、症状缓解、辅助生殖、骨骼和心血管疾病的预防。

临床表现

POI表现为原发性或继发性闭经。45岁以下月经周期规律的女性闭经3个月以上或月经周期不规律的女性闭经6个月需进行卵巢功能评估。有些女性在不孕症检查或采卵时发现卵巢储备减少。一些女性存在更年期症状（例如潮热、情绪紊乱、睡眠中断、阴道干燥和性功能受损），往往不能有效识别，导致诊断和治疗延误（图1）。一项调查显示，女性在确诊POI前常需要咨询至少3名临床医生。25%的女性从出现症状到得到诊断需要超过5年的时间。此外POI的病程不可预测。有些女性会有暂时性的、自发的卵巢功能恢复，但目前缺乏可靠的技术来预测哪些患者会有这种进展。

诊断和评估

继发性闭经的初步诊断评估包括仔细询问病史(重点关注闭经或月经不规律的时间)及家族史（见图1）（男性家庭成员如有认知障碍或自闭症，应关注脆性X基因前突变导致的闭经）。实验室评估包括血清妊娠测试，催乳素、促甲状腺素和FSH水平测试（见图1）。FSH水平升高表明闭经是由卵巢导致的，应在首次测量FSH 1个月后重新测量FSH和血清雌二醇。如果FSH水平仍然高，而雌二醇水平低，则确认诊断为POI，并进一步评估以明确致病原因。既往研究表明70%以上的POI是特发性的。但近年来全基因组或全外显子组测序发现了POI新的基因突变，表明至少30%的特发性POI患者可以归因于遗传原因。这些基因涉及性腺发生、卵泡发生、线粒体、免疫功能、代谢、凋亡、DNA复制和修复（包括BRCA1和BRCA2)、信使RNA处理、细胞周期进展、减数分裂和激素信号传导。

Turner综合征是导致POI的一大原因，发病率为1/2000-2500例活产，常与原发性闭经相关。10%-20%的Turner综合征患者继发性闭经与X染色体嵌合或部分结构缺失等有关。FMR1基因前突变也与POI有关。FMR1基因前突变在女性中的发病率为1/150-1/250，20%的前突变FMR1基因携带者有患POI的风险。FMR1基因前突变在减数分裂期间CGG重复扩展，增加了子代患脆性X综合征的风险。20%的前突变携带者罹患脆性X相关原发性卵巢功能不全。因此，POI的女性推荐常规进行FMR1基因携带者检测。亚特兰大一项基于人群的研究显示，CGG重复次数在85-89的女性患POI的可能性高，且POI发病年龄最早(42.5%)，重复数少于65次或超过120次的女性患POI的风险较对照组没有显著增加。临床医生应关注脆性X前突变女性相关的疾病，包括震颤-共济失调综合征，神经发育障碍和心血管疾病(如自主神经功能障碍、高血压和心律失常)。

除了检测核型和脆性X前突变之外，补充遗传筛查取决于患者的临床特征，尤其是早期绝经或有POI家族史的应进行基因筛查。当患者一级亲属有POI，遗传疾病的可能性增加6-12.17倍。当患者基因检测阳性，需要对家庭中女性成员进行遗传咨询。

既往认为自身免疫性卵巢损伤导致的POI 占所有POI的30%，然而最新数据表明该占比接近4-5%。自身免疫性多内分泌腺体综合征包括早发性卵巢不全和其他内分泌疾病。自身免疫多分泌综合征2型（包括自身免疫性甲状腺疾病，Addison病和1型糖尿病）发病率为1/1000。免疫相关的早发性卵巢功能不全可能单独发生或与系统性自身免疫障碍相关。临床推荐患者进行甲状腺过氧化物酶抗体和促甲状腺素、肾上腺21-羟化酶抗体以及空腹血糖或糖化血红蛋白的检测（图1）。几乎所有自身免疫性疾病疾病（最常见的甲状腺功能减退）都与POI有关，由于卵巢抗体检测敏感性和特异性低，因此临床需要高敏感性和低阈值的技术来检测其他可能的自身免疫性疾病。环磷酰胺治疗自身免疫性疾病会对卵巢卵泡产生毒性作用，并导致POI。放疗、化疗和盆腔手术也会产生性腺毒性；治疗对POI患者的影响取决于患者的年龄和治疗时的卵巢储备以及治疗的类型、剂量和持续时间。良性疾病的盆腔手术，特别是卵巢囊肿（包括子宫内膜瘤）的多次切除，与绝经年龄提前有关(图1)。其他POI致病原因包括暴露于环境化学品（如邻苯二甲酸酯、双酚和二噁英）、遗传性罕见病半乳糖血症、腮腺炎或感染人类免疫缺陷病毒等（见图1）。<40岁的行双侧输卵管卵巢切除术的患者临床表现与早发性卵巢功能不全有差异。前者的卵巢功能丧失是突然的，激素以及生育能力永久性丧失。观察性研究显示46岁以前的卵巢切除术与骨质疏松症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性病变的长期风险增加有关。

图1：POI的诊断路径。(出现潮热和盗汗患者或其它科室的医生会以为是其它疾病，而不会考虑到雌激素水平下降导致的血管舒缩症状)

疾病管理

POI的治疗包括心理咨询、症状管理、激素替代疗法(HRT)、避孕、辅助生殖，遗传咨询和相关疾病的管理。只要没有禁忌证，POI患者应给予HRT治疗以缓解低雌激素相关的症状，同时HRT治疗也对心血管疾病和骨骼有益。根据专家共识和随机对照试验，指导原则包括诊断为POI后立即启动HRT，进行高剂量的雌激素治疗(模拟年轻女性的内源性雌激素水平) ，并持续治疗至自然绝经的平均年龄。此后应重新评估延长HRT治疗的必要性。

大多数指南和专家小组建议初始治疗使用经皮雌二醇激素。与口服雌激素治疗相比，该方法避免了肝脏的首过代谢。患者也可口服雌激素或使用阴道环。根据患者的情况，添加孕激素以保护子宫内膜。如果患者有生育需求，建议每月给予12-14天微粉化黄体酮治疗。由于尚未对高剂量雌激素治疗的年轻女性进行子宫内膜保护的长期研究，因此临床应评估突破性出血，并重视孕激素治疗，定期监测子宫内膜。在周期性孕激素治疗结束或接近结束时未出现停药出血是妊娠试验的指征。如已受孕，应停止HRT治疗。对于没有子宫的患者，现有的证据不能证明同时使用黄体酮是获益的。

内源性雌激素缺乏与骨质疏松症、心血管疾病和认知功能障碍的风险增加有关。在POI的研究中，每天给予经皮雌二醇（配合周期性孕酮治疗）100-150ug使骨密度显著增加。一项研究显示雌二醇治疗3年后，实验组与对照组的骨密度无显著性差异。一项随机试验显示每天口服雌二醇2mg(左炔诺孕酮)比联合口服避孕药可有效改善骨密度。这些研究受限于样本规模小，因此需要更大规模试验的证据来证实这些发现并评估对骨骼的影响。建议在诊断时测定骨密度。

美国心脏协会和美国心脏病学会认为过早绝经是增加心血管疾病风险的一个因素，也是性别特异性风险因素。一个15项观察性研究的综述分析显示，40岁前绝经的女性发生心血管疾病的风险比50或51岁绝经的女性高约50%；早绝经女性在绝经后一年内启动HRT并持续10年以上时，心血管疾病的风险较低。目前尚缺乏临床随机对照试验。对双侧卵巢切除术后女性的前瞻性观察研究显示激素替代治疗的其他潜在益处。≤45岁时接受双侧输卵管卵巢切除术且在45岁前接受雌激素治疗的女性骨质疏松风险降低。一项随机对照试验显示，45岁前接受双侧输卵管卵巢切除术并进行雌激素治疗的女性，长期随访的全因死亡率降低。预防骨和心血管疾病指南建议的日常生活措施包括：体重调节、锻炼、规律性睡眠、戒烟、适量饮酒、补充钙和维生素D、控制血压、血脂和血糖水平。

生育能力

对许多女性来说，POI疾病影响最大的一面是丧失生育能力。对于考虑妊娠女性，应进行卵巢储备指标AMH和AFC以评估生育潜力。尽管有一些女性未接受治疗也能妊娠，但妊娠率极低。其他选择包括赠卵、胚胎捐赠和领养。回顾性研究表明，对于拥有足够数量卵泡的女性，应考虑冷冻胚胎移植、卵母细胞或卵巢组织冷冻保存的体外受精。当患者确诊POI时，有必要对家庭成员进行筛查。对于Turner综合征患者，建议进行心脏评估，因为主动脉异常可能是妊娠的禁忌证。

本案例中23岁女性闭经，FSH水平高，与POI疾病表现一致。当患者表现为高FSH和低雌二醇后，应及时评估致病原因。确定核型和脆性X前突变状态；排除自身免疫性疾病，并检测甲状腺过氧化物酶抗体、21-羟化酶抗体和血糖。根据临床表现的不同，进行其它相应的检测。